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les phases de cycle cellulaire et la replication d'ADN

Les phases du cycle cellulaire :.: On appelle cycle cellulaire lintervalle entre chaque division cellulaire Chaque cycle cellulaire consiste dans 4 phases successives :

 
10-24-2014, 02:02 PM #1
crazy dz
 
: Aug 2014
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Les phases du cycle cellulaire :.:

On appelle cycle cellulaire lintervalle entre chaque division cellulaire
Chaque cycle cellulaire consiste dans 4 phases successives :

phase G1 ( pour Gap ou Growth phase 1)
phase S (DNA synthesis)
phase G2 (pour Gap ou Growth phase 2),
phase M (pour mitose ou miose)

On appelle G0 ltat de repos des cellules qui ne se divisent pas.
D'aprs Jean Franois Heron
Reprsentation schmatique du cycle cellulaire
Les points de contrle

Entre ces diffrentes tapes, se situent des points de contrle ou check-point, qui ont pour but de vrifier lintgrit de la transmission du DNA de la cellule mre vers les cellules filles.

Les principaux points de contrle dcrits sont :

Un point de contrle entre les phases G1 et S, qui autorise ou non la poursuite de la duplication du DNA et dont le rgulateur majeur est la protine p53,
Un point de contrle entre les phases G2 et M, qui autorise la division cellulaire, mais dont on connat moins bien les protines rgulatrices.

Chacune des tapes du cycle cellulaire est sous la dpendance de mcanismes rgulateurs avec des rtro contrles (ou feed back), en rapport avec des protines ou des glycoprotines dont lexistence, la structure et le rle sont toujours en train dtre dcouverts ou mieux dfinis.

Il existe, en outre, des mcanismes de rgulation positifs et ngatifs en rapport avec la situation de la cellule normale (multiplication ractionnelle, cicatrisation, contrle de lhomostasie, etc.). Ces mcanismes ne sont pas tous connus et impliquent les voies de transmission du signal entre le milieu extra-cellulaire, la membrane cellulaire, le cytoplasme et les molcules du noyau.
D'aprs Jean Francois Heron(14932 octets)
Le contrle du cycle cellulaire.

En [1], sous linfluence de facteurs de croissance, la cellule reoit le signal de se diviser.

En [2], transmission du signal.

En [3), les cellules sortent de G0 et progressent au del dun point de restriction [4] si elles reoivent un stimulus constant.

En [5], il existe un point de contrle ne laissant se diviser que le DNA normal.

En [6], la cellule double sa quantit de DNA. En cas danomalie non rparable du DNA, elle volue vers la mort [7] (apoptose).

En [8], il existe un nouveau point de contrle avant la sparation du matriel gntique vers deux cellules filles.

En [9], la mitose saccomplit. Les cellules filles se sparent et retournent en G0, sauf si un stimulus entretient le processus de division.

La synthse de DNA ou phase S


Le dtail de la synthse du DNA sera dtaill dans le paragraphe suivant.

La dure de cette phase est variable, de quelques minutes pour les cellules embryonnaires plusieurs heures pour la plupart des cellules somatiques. Pour celles-ci, en effet, pendant cette phase, la cellule continue transcrire activement les gnes des protines ncessaires leur survie et au maintien des fonctions spcialises.

Pendant la phase S, la cellule ddouble aussi le centrosome, ncessaire la migration des chromosomes. Les deux centrosomes migrent autour du noyau et se positionnent de faon diamtralement oppose.

La phase M

La phase M, ou mitose, est la priode de division cellulaire : les chromosomes, le matriel nuclaire et cytoplasmique sont diviss entre les deux cellules filles. Le contenu en DNA passe ainsi de 4N 2N. Au cours de cette phase, le rle des microtubules du fuseau est particulirement important. La dure de la phase M est en gnral trs court, infrieure une heure.

Description histologique de la phase M

La phase M s'observe facilement au microscope, avec la condensation des chromosomes (prophase) dans le noyau encore intact. Puis survient la sparation des deux centrosomes qui se placent aux deux ples (ou asters) d'un faisceau de microtubules et de protines, le fuseau mitotique. Puis les microtubules astriens se dsagrgent et de nouveaux microtubules s'assemblent en se dirigeant vers les chromosomes trs condenss. L'enveloppe nuclaire se disperse. Les chromosomes s'alignent au milieu du fuseau, pour former la plaque mtaphasique (mtaphase).
D'aprs Jean Francois Heron (12087 octets)
Les diffrentes tapes de la mitose.

En [1] et [2]Prophase : condensation des chromosomes et sparation des centrosomes.

En [3], les chromatides se sparent et migrent fers les ples du fuseau.

En [4], la division cellulaire est accomplie (tlophase).
Les deux chromatides se sparent et migrent vers les ples du fuseau, par l'intermdiaire des kintochores. (Anaphase A). Les deux ples du fuseau s'loignent l'un de l'autre (Anaphase B).

Les deux cellules filles se sparent, les chromosomes disparaissent pour laisser place une chromatine fine diffuse, l'enveloppe nuclaire se reforme, puis la membrane cytoplasmique, et un nouveau rseau de microtubules apparat dans le cytoplasme (Tlophase).

Rle des microfilaments

Les microtubules sont des tubes creux composs de protofilaments (en gnral 13) forms par l'assemblage d'htrodimres de chanes a et b de tubuline.
D'aprs Jean Franois Heron(13667 octets)
Rle des phosphatases et des kinases pour le dveloppement harmonieux des microtubules.
Les kinases apportent de lnergie qui permettent la polymrisation de la tubuline en prsence de GTP, les phosphatases dpolymrisent la tubuline. Il sagit en fait dun quilibre dynamique permanent.
Ce dimre possde ses extrmits des sites de liaison avec le GTP asymtriques, et on distingue ainsi une extrmit positive (+) et une extrmit ngative (-), alors que le corps de la tubuline est de type GDP

La molcule de tubuline est, par nature, instable (instabilit dynamique) : en prsence de protine kinase, sa taille saccrot (polymrisation GTP dpendante) ; en prsence de phosphatase, elle dcrot (dpolymrisation par phosphorylation). La phosphokinase cdk1 est l'agent qui apporte le phosphate.

Pendant l'interphase, une des fonctions du microtubule est le transport des vsicules cytoplasmiques par des 'moteurs protiques' se dplaant le long des microtubules soit vers l'extrmit positive (kinsines) soit vers l'extrmit ngative (dinines).
D'aprs Jean Franois Heron(8576 octets)
Rle des kintochores pour la mobilit des chromosomes.
Pendant la mitose, les microtubules des deux demi fuseaux ont une polarit inverse. Les deux asters sont le sige d'une nuclation (ou polymrisation intense). Certains tubules entrent en contact avec les kintochores des chromosomes. Le chromosome migre rapidement le long du microtubule vers le centrosome puis s'en loigne, trouvant une position d'quilibre au niveau de la plaque mtaphasique. Lorsque les chromatides se sparent, les kintochores agissent comme des kinsines et transportent les chromatides vers le ple positif. On retrouve au niveau de ces kintochores un moteur protique rgule par une phosphatase de type 1.

On verra, plus loin, que certains mdicaments anticancreux agissent slectivement au niveau de la tubuline (perte de l'instabilit dynamique) et du fuseau.

Phase G2

C'est la phase sparant la synthse d'une copie du DNA nuclaire de la sparation physique des deux cellules.

Sa dure est extrmement nstante et le plus souvent courte (quelques heures au maximum). Il s'agit d'une phase automatique : les cellules entres dans la phase S aboutissent toujours la phase M. C'est une phase de contrle de la bonne transcription du matriel gntique, impliquant des gnes et des protines importants pour le bon droulement de la mitose.

Phase G1

C'est la phase du cycle cellulaire dont la dure est la plus longue, et la plus variable selon le type cellulaire. Le temps pass en G1 est inversement proportionnel au taux de prolifration. Lorsque les conditions extrieures ne sont pas favorables la prolifration, les cellules s'arrtent en G1 : les cellules dj impliques dans une division (phase S, G2 ou M) la compltent pour arriver en phase G1.

Pendant cette phase, la cellule crot en taille, et fabrique les protines cytoplasmiques qui seront ensuite divises pour les cellules filles.

Phase G0

On appelle ainsi une priode, plus ou moins longue, pendant laquelle la cellule est dans un tat de repos, non prolifratif. Ces cellules contiennent un matriel nuclaire 2N, et ressemblent, au microscope, aux cellules en G1. Cependant, elles n'ont pas le mme mtabolisme protique ou du RNA.

Certaines cellules terminales sont dans un tat G0 dfinitif, comme les polynuclaires ou les neurones. D'autres peuvent, sous l'effet de facteurs externes, passer de ltat de repos G0 ltat actif G1 (ainsi les hpatocytes aprs hpatectomie partielle, ou les lymphocytes avant la stimulation antignique


L'organisation du gnome : Retour au sommaire

la molcule de DNA

L'information gntique est stocke dans les deux chanes de DNA, longs polymres non branchs de nuclotides, constitus d'un sucre (le doxyribose), un groupe phosphate et une base purique ou pyrimidique. Les rgles de Watson et Crick montrent que les deux chanes sont complmentaires : des couples de bases Adnine et Thymine ainsi que Guanine et Cytosine sont constitus sous l'effet de ponts hydrognes entre les bases.


D'aprs Jean Franois Heron (15935 octets)

Reprsentation trs schmatique de lhlice du DNA
Voir une molcule d'ADN en 3D

d'aprs Jean Franois Heron (12187 octets)

Reprsentation schmatique de la structure secondaire du DNA, et de la formation des sillons, o viendront agir prfrentiellement les facteurs de transcription (cf. plus loin).

La double hlice est une molcule relativement rigide. Dans sa forme B, les artes cres par les groupements phosphates dfinissent deux sillons : le petit et le grand sillon, seul endroit o les bases sont accessibles aux protines.
D'aprs Jean Franois Heron(15404 octets) Reprsentation trs schmatique de la succession denroulements qui caractrisent la molcule de DNA au niveau des chromosomes.
En [1], la double hlice classique : il y a environ 10 paires de base par tour.
En [2], lhlice senroule autour des histones, molcules charges positivement pour former un nuclosome : il y a environ 200 bases par nuclosome. Attention : l'image 3D est superbe mais elle fait 378Ko
En [3], les nuclosomes se regroupent en senroulant sous forme de fibres de 30 nm.
En [4], chacune de ces fibres senroulent sous forme de spirale comportant environ 50 fibres.
En [5], les spirales se regroupent sous forme de mini-bandes visibles en microscopie optique et qui comportent environ 18 spirales ou plus dun million de paires de base. Chaque chromosome comporte environ un million de mini-bandes.
La double hlice se complique, en certains endroits, d'un enroulement supplmentaire dit superenroulement (forme Z), ainsi que d'un enroulement autour des histones (formation de nuclosomes) et d'autres protines nuclaires.

Le software basique de la gntique : le rarrangement des bases

La capacit des molcules de DNA stocker l'information gntique rside dans l'arrangement des squences de bases le long du polymre sous forme de codons de trois bases. Les informations utiles pour la synthse des protines se trouvent sous forme de gnes spars les uns des autres par des suites immenses de nuclotides, sans signification fonctionnelle apparente.

Ces zones prsentent cependant l'intrt d'tre constantes pour un mme individu, et de permettre une vritable identification molculaire ('empreintes du DNA'), certaines squences rptitives tant faciles reprer. La plupart des mutations surviennent dans ces zones silencieuses non gniques.
d'aprs Jean Franois Heron(4653 octets) Reprsentation schmatique des diffrentes zones composant un chromosome :
en [1], aux deux extrmits du chromosome, les tlomres ;
en [2], le centromre ;
en [3] les squences non codantes modrment rptitives;
en [4] les zones trs rptitives (zones Alu de 300 BP), ne correspondant pas un gne ;
en [5] les gnes, plus ou moins spcifiques, certains gnes (comme ceux codant pour le RNA ribosomal ou le RNA messager tant cods des centaines de fois).


la rplication semi-conservative du DNA Retour au sommaire

Lors de la division cellulaire, les deux chanes de DNA sont spares une extrmit. La lecture du code gntique se fait de l'extrmit 3' vers l'extrmit 5', par appariement des bases selon la loi de Watson et Crick. La molcule fille crot donc de l'extrmit 5' vers l'extrmit 3'.

Les deux molcules filles qui en rsultent comportent une chane parentale et une chane drive (d'o le nom de duplication semi-conservative). Chaque brin de deux chanes est form partir de la fourche de sparation, par une lecture immdiate de la base complter.

La synthse de DNA est semi discontinue, et ncessite un segment dinitiation base de RNA ou primase. Un des brins du DNA, celui ayant lextrmit 5 constitue le brin leader : sa copie se fait directement par lintermdiaire de la DNA polymrase d. Lautre brin ncessite la synthse de petits fragments (fragments de Okazaki), en sens inverse du brin leader (de 5 vers 3) grce la mme DNA polymrase d. Ces fragments sont ensuite rassembls par une DNA polymrase I et par une DNA ligase.
D'aprs Jean Franois Heron(5822 octets)
Schma de la fourche de rplication.
En [1], lhlicase spare les deux brins du DNA.
En [2], les protines de liaison empchent les deux brins de se recoller.
En [3], les polymrases synthtisent les nouveaux bras de 5 en 3.
En [4], le brin direct est retranscrit directement.
En [5], le brin retard est synthtis sous forme dlments dOkazaki, qui sont relis entre eux grce une ligase.
Pour les cellules des tres suprieurs, les chromosomes sont linaires et trs longs. Il existe de nombreuses fourches de division qui sont disperses le long de chaque chromosome, de faon en acclrer la duplication

Le Software : les enzymes de rplication


Une premire tape pour la rplication du DNA est constitue par les changements de forme topologique.

Le DNA dun chromosome qui peut mesurer jusqu' 1 m droul en totalit, change sa forme super enroule pour passer une forme moins enroule, dans laquelle il est accessible aux autres enzymes .

Deux enzymes agissent ce niveau :

la topoisomrase de type I coupe l'un des deux brins du DNA, le DNA peut se drouler en une forme B, puis survient une nouvelle ligature du DNA.

D'aprs Jean Franois Heron(12270 octets)
Schma de laction de la topoisomrase I qui permet de c****r momentanment un brin du DNA et libre ainsi les forces de torsion pour un accs du DNA aux diffrents facteurs de transcription.

la topoisomrase de type II agit en coupant les deux brins du DNA (extrmit 3 du DNA), et joue un rle dans le relchement des boucles pour la transcription semi rplicative.

D'aprs Jean Franois Heron(19510 octets)
Schma de laction de la topoisomrase II
Aprs cette tape, des hlicases sparent les deux brins de DNA. Puis, des polymrases sont actives, commenant la synthse par un brin du DNA (du ct 3' : brin direct), compltant ensuite sur le brin retard, travers une RNA primase. Chez l'homme, toutes les enzymes impliques ne sont pas totalement connues : on distingue des polymrases a , b , g , d et e n'ayant pas toutes les proprits des polymrases des procaryotes.

Des protines accessoires de la rplication existent chez l'homme : le PCNA (proliferating Cell Nuclear Antigen) est le premier dcrit. Il s'agit d'un puissant activateur de la polymrase d , stimul lors de la division cellulaire. Le PCNA semble avoir aussi un rle dans la rparation des anomalies du DNA (cf. plus bas).


les tlomres Retour au sommaire

Les tlomres, ou extrmits des chromosomes, sont indispensables pour prserver lintgrit du matriel gntique au cours du cycle cellulaire.

LADN tlomrique est form par des rptitions trs rgulires, en tandem, dun motif simple de 5 8 paires de bases riches en guanine. Les tlomres ne peuvent pas tre inverss, et la rptition des guanines se traduit par la constitution de boucles, de tiges ou de structures quatre brins, trs stables. La perte du tlomre ou son absence de rparation entrane une instabilit du chromosome qui se perd dans les cellules survivantes. Si elle nest pas rpare, cette dgradation aboutit larrt du cycle cellulaire et la mort de la cellule.
D'aprs Jean Franois Heron(16079 octets)
Schma dun tlomre en pingle.
Le fragment 5 se termine normalement. En [1], le fragment 3 se recourbe en pingle. Les guanines [2] se combinent entre elles par une modification de leur configuration des sucres associs. Lextrmit est ainsi protge de la dgradation par les DNAses.
Du fait des mcanismes de rplication de lADN, la rplication de ses extrmits peut tre incomplte, aboutissant une dgradation progressive des rptitions tlomriques. La division se poursuit, mais les chromosomes se raccourcissent un peu plus chaque mitose, ce qui aboutit, au bout dun certain nombre de divisions, une absence de rptition tlomrique et une perte de la capacit de se multiplier. Ainsi, les fibroblastes normaux en culture se divisent environ 100 fois, puis meurent. Le segment trononn correspond environ 50 200 paires de base, selon des squences TTGGGG.
D'aprs Jean Franois Heron(8885 octets)
Perte de lextrmit tlomrique

En [1], A chaque division cellulaire de lextrmit 3 du DNA linaire dun chromosome. du fait de la traduction allant de 5 en 3, il est ncessaire davoir une amorce de RNA et une primase pour dmarrer la traduction.

En (2], la traduction a commenc.



En [3], lamorce RNA est supprime laissant potentiellement un trou par lequel le DNA pourrait tre dgrad.

En [4], lextrmit tlomrique nouvelle se recourbe pour faire une extrmit en pingle de cheveux, comme dans la figure prcdente.


La tlomrase est une ribonucloprotine, dont le gne se situe sur le chromosome 3, indispensable pendant la vie embryonnaire, qui stabilise les tlomres en ajoutant des squences TTAGGG aux extrmits des chromosomes, compensant le raccourcissement tlomrique li aux mitoses. On observe une longation du tlomre partir dune matrice de RNA incluse dans la tlomrase.
D'aprs Jean Franois Heron(18470 octets)
Activit de la tlomrase :

En [1] le fragment terminal tlomrique avec la rptition des segments GGGATT.

En [2], la tlomrase inclut dans sa molcule un fragment de RNA comportant la squence oppose : CCCUAA, au moins en double exemplaire.



En [3], la tlomrase se fixe par lintermdiaire de son RNA sur le tlomre.



En [4], une synthse de DNA avec le nouveau segment GGGATT est fabriqu, allongeant de nouveau le brin 3 de la longueur de ce segment. Plusieurs segments peuvent ainsi tre rajouts.


La tlomrase est normalement exprime dans les cellules souches germinales, au cours de lembryogense et au niveau des cellules souches originelles. Elle nest pas exprime dans les cellules normales diffrencies.

On retrouve une activit tlomrasique importante dans les cellules hautement malignes, et la prsence de tlomrase serait un indice de mauvais pronostic
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(Tags)
cellulaire, phases, replication

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